Se convirtió en un compositor controvertido, dedicado a crear una obra musical basada en temas del folklore mexicano, combinándolos con el estilo romántico europeo de su época. En 1925 obtuvo una licencia para poder trabajar en París. Dándose cuenta de los avances musicales tan rápidos que se daban en Europa, decidió quedarse ahí hasta 1933.

De regreso a México, se hizo cargo de su clase de piano en el Conservatorio, al mismo tiempo que fundaba una cátedra en la Escuela de Música de la Universidad, dedicada al estudio del folklore nacional, esfuerzo que extendió al Conservatorio Nacional, cuando obtuvo el nombramiento de Director.

En 1934, March Pincherle escribió en París lo siguiente: “folklorista intuitivo y paciente, Ponce fue el primero en recoger la música popular de su país, que ha estilizado con fidelidad”.

Una de sus obras que lo hizo famoso alrededor del mundo fue la canción Estrellita, por la cual no recibió ningún centavo ya que, por negligencia, ni él ni su disquera registró la obra a su nombre. La fama llegó, pero no la fortuna. Hoy en día, Estrellita es erróneamente considerada una melodía de dominio público.

De 1936 a 1937 fundó y dirigió la revista Cultura Musical. Fue autor de numerosos artículos y ensayos, algunos de los cuales se recogieron póstumamente en el libro Nuevos Escritos Musicales. En 1945 fue nombrado director de la Escuela Nacional de Música.
Otra influencia importante en su producción es la del impresionismo, ya que junto a José Rolón, los dos compositores han sido considerados como los mejores representantes de ese importante movimiento musical en México.
Manuel M. Ponce compuso para varios instrumentos y dominó especialmente la guitarra, gracias a la amistad que sostuvo con el guitarrista español Andrés Segovia. Fue el primer compositor mexicano cuya música tuvo proyección internacional, y su nombre fue ampliamente conocido en el extranjero.