Manuel Esperón es tan importante para el cine mexicano como Ismael Rodríguez o Gabriel Figueroa: musicalizó más de 500 películas y creó el repertorio de personajes tan importantes como Pedro Infante, Jorge Negrete y Miguel Aceves Mejía. Su canción Amorcito corazón (1948), con letra de Pedro de Urdimalas, está considerado como el primer bolero ranchero, es decir, el bolero acompañado con mariachi.

Se inició acompañando películas mudas con su piano, y a los 22 años hizo –junto con Ricardo El vate López Méndez– el tema de la cinta La mujer del puerto, protagonizada por Andrea Palma. Así comenzaría una de las carreras más largas de la música mexicana, que incluiría numerosos éxitos como Mía (con letra de Felipe Bermejo) o Flor de azálea (con letra del periodista cubano Zacarías Gómez Urquiza), que fue dedicada a la actriz Elsa Aguirre.

De las películas que musicalizó, recordemos solo algunas: Las abandonadas (1945), Me he de comer esa tuna (1945), Los tres García (1947), Nosotros los pobres (1948), Ustedes los ricos (1948), Ojos de juventud (1948), Doña diabla (1950) y Pepe el toro (1953).

Entre sus canciones más populares se encuentran las que realizó con letras de Ernesto Cortázar: No volveré, Ay Jalisco, no te rajes, A la orilla del mar, Noche plateada, El apagón, Traigo un amor y Esos altos de Jalisco. Y sus intérpretes, comenzando por Pedro Infante y Jorge Negrete, incluyen las voces de Lucha Reyes, Lola Beltrán, Toña La negra, Miguel Aceves Mejía, Los Panchos, Julio Iglesias y Plácido Domingo, entre muchos otros.